2024年8月12日，国家药监局发布《透析液过滤器注册审查指导原则（2024年第23号）》，一起来看具体内容。

透析液过滤器注册审查指导原则

本指导原则旨在指导注册申请人对透析液过滤器（以下简称过滤器）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则是对过滤器的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则适用于符合行业标准YY/T 1272《透析液过滤器》规定的过滤器产品。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则适用的过滤器为无源医疗器械。过滤器利用空心纤维膜的过滤作用，单个过滤器配套血液透析设备使用，过滤清除透析液中的内毒素、细菌和不溶性微粒，用以制备超纯透析液。过滤器不包含血液透析等治疗的血液管路产品（如血液透析管路、血液透析导管、动静脉内瘘穿刺针等），以及有源医疗器械。过滤器常见结构包括保护帽、端盖、密封圈、封口胶、中空纤维膜、壳体。通常以无菌、无热原状态提供，单个使用过滤血液透析液，按制造商要求进行消毒，使用次数和/或时间不超过制造商的规定。

二、注册审查要点

（一）监管信息

过滤器产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》等文件的规定，描述申报产品的通用名称及其确定依据。通常不使用“聚醚砜”、“聚砜”等字样。

描述适用范围。在产品参数中明确最大使用次数和/或最长使用时间、滤过率、过滤性能等信息。过滤器按照第三类医疗器械管理，属于《医疗器械分类目录》中10-04-03项下血液净化辅助器具。包括产品列表、既往沟通记录（如适用）、主文档授权信（如适用）以及符合性声明等文件。

（二）综述资料

1.产品描述

描述工作原理、作用机理（如适用）、结构及组成、各组件原材料（若过滤器中包含生物材料或衍生物，描述物质来源和原材料、预期使用目的、主要作用方式；若过滤器中包含活性药物成分或药物，描述药物名称、预期使用目的、主要作用方式、来源）、交付状态及灭菌方式（如适用）。提供结构示意图和/或产品图示、使用方法及图示（如适用）以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供图示说明。

型号规格：对于存在多种型号规格的过滤器，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。

包装说明：提供过滤器包装相关的信息，特别应当仔细说明其无菌屏障系统（包括与灭菌方法相适应的最初包装，如适用）的信息与资料。

研发历程：阐述过滤器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

与同类和/或前代产品的参考和比较：列表比较说明申报过滤器与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式，以及适用范围等方面的异同。

2.适用范围

2.1适用范围：应当明确申报透析液过滤器可提供的透析液过滤方面功能，写明预期用途，描述其适用的医疗阶段。明确使用者应当具备的技能，说明组合使用实现预期用途的其他产品（如适用）。

2.2预期使用环境：明确过滤器预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件；建议列明适用血液透析设备机型和清洗消毒方式。

2.3适用人群：如对使用者有特殊要求，应注明。

2.4禁忌证（如适用）。

3.申报过滤器全球上市历程

如适用，应当提交下列资料：

3.1上市情况

截至提交注册申请前，过滤器在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若在不同国家或地区上市时有差异（如设计、标签、技术参数等），应当逐一描述。

3.2不良事件和召回

如适用，应当以列表形式提供过滤器上市后发生的不良事件、召回的发生时间、采取的处理和解决方案。分析不良事件、召回发生的原因，以及对安全性、有效性的影响

3.3 销售、不良事件及召回率

如适用，应当提交申报过滤器近五年在各国家（地区）销售数量的总结、不良事件、召回比率。

（三）非临床资料

1.产品风险管理资料

产品风险管理资料是对过滤器的风险管理过程，及其评审结果予以记录所形成的资料，制定该文件时，应充分考虑申报过滤器的组件、临床使用方式、可能的临床风险。

过滤器常见的危险源包括但不限于：原材料来源变化、生产加工过程添加剂等残留、中空纤维膜破裂、透析液泄漏、过滤器受到细菌污染、未遵循规定次数和/或时间使用、包装破损、未按使用说明书规定步骤使用等。

应当对过滤器提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价过滤器风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的各个过程的可追溯性。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

说明过滤器符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。

3.产品技术要求

应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求，技术指标引用标准应当为现行有效版本。常见的参考标准如：YY/T 1272《透析液过滤器》。所有组件、材料对应关系应明确，不用“系列”“等”含糊用词。

3.1产品型号/规格及其划分说明

提供产品规格型号、结构组成示意图，列明各组件名称及制造材料（与透析液接触的组件，应注明其原材料符合的国家标准/行业标准或牌号）、列明具体灭菌方式（如适用）、有效期等要求。如产品中包含液体，应列明其成分比例。

应明确各型号规格产品之间区别，建议明确描述推荐的临床最大使用次数和/或最长使用时间、滤过率、过滤性能、有效膜面积、最大使用压力等参数。

3.2性能指标

过滤器各组件应有适宜的性能指标，建议根据产品特性参考YY/T 1272《透析液过滤器》等文件中适用条款进行制定。规定细菌滤除、内毒素滤除等性能时，根据YY/T 1272《透析液过滤器》要求，考虑临床使用时面临的最大微生物和细菌内毒素浓度。对产品宣称的特殊功能，应有专门条款规定。常见性能指标包括：

3.2.1物理和使用特性常见项目：外观、无泄漏、耐温性能等。如包含特殊组件、结构，应规定该组件、结构的尺寸、性能要求。

3.2.2使用性能常见项目：滤过率、微粒滤除性能、细菌滤除性能、内毒素滤除性能等。

3.2.3化学性能常见项目：还原物质（易氧化物）、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）等。

3.2.4其他性能常见项目：无菌（如适用）、细菌内毒素（如适用）等。

3.3检验方法

建议将YY/T 1272《透析液过滤器》、《中华人民共和国药典》相应的规定内容，作为各条款对应的检测方法。

3.4术语（如适用）

3.5检验报告及典型性样品

提交符合相关要求的产品检验报告。典型性产品是包含全部原材料和组件、结构最复杂、使用性能可以覆盖本注册单元其他型号。提供典型性型号说明，解释检测型号的选择理由。例如：使用性能检测时宜选择有效膜面积最小的型号，产品本身细菌内毒素检测时宜选择有效膜面积最大的型号。具有特殊结构、性能的组件应进行检测。

4.研究资料

根据申报过滤器适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。不同膜面积和型号的过滤器，设计特征应包括对不同部分的分析、针对性设计和验证的内容，以及针对性设计输出文件。各项研究一般包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜至少包含技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。

从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性，研究资料应包含各组件适宜的性能。确定研究条件时，建议尽量选择临床最严格使用环境。对产品性能考验最严格的参数，考虑在不同使用情况下分别进行研究。所选择的液体介质应有科学性，并考虑目标物质、临床使用时实际接触液体等性质来确定。

至少应包含但不限于以下内容：

4.1产品性能研究

应当提供过滤器化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。

4.1.1设计特征

应列明过滤器各部件的名称、材料、结构和功能，提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的研究文件。列出产品部件所使用全部材料（包括溶剂、致孔剂等添加剂）名称。如产品中包含液体，应列明其成分比例。

4.1.2中空纤维膜参数研究

提供过滤器中空纤维膜的物理、化学等性能表征文件。常见项目包括壁厚、内径等，以及膜结构和膜参数的特性项目（如膜切面结构等）。

建议提供中空纤维膜截留性能研究资料。另外，中空纤维膜若有其他特性，如对某些物质的吸附作用应详细阐明，并提供相应的数据及研究资料。

4.1.3使用寿命验证

采用老化后且未使用的、验证经历所宣称最大模拟使用次数或时间和临床消毒清洗后的产品，分别验证其使用性能（滤过率、微粒滤除、细菌滤除、内毒素滤除）是否能够符合要求。

根据产品宣称的消毒清洗方式（如热消毒、化学消毒、化学热消毒等）分别对产品进行使用寿命的验证。根据验证结果，在说明书注明过滤器推荐的最大使用次数和/或最长使用时间、消毒方式。

微粒滤除、细菌滤除、内毒素滤除的供试液制备时，应考虑临床使用时面临的最严格条件，包括最大透析液流量、最大微粒含量、最多细菌和细菌内毒素数量等。对于上述数量的确认、细菌种类的选择应提供依据。

4.1.4适用机型验证

将过滤器安装于其宣称配合使用的透析设备，模拟临床治疗和消毒清洗后，检测过滤器的使用性能（滤过率、微粒滤除、细菌滤除、内毒素滤除）以及结构保持密封性是否完好，观察验证过程中是否存在漏液、破损及堵塞现象。

4.1.5特殊功能

如过滤器使用性能包含清除特定溶质等特殊功能，建议提供相应研究资料。

4.2 毒性残留物研究

过滤器可能包含溶剂、致孔剂、封口胶残留单体等物质，常见N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、二苯基甲烷二异氰酸酯（MDI）等。可能会在临床使用中通过物质交换进入人体，这些物质具有潜在毒性或应限量使用。为保证产品使用的安全性，建议选择上述物质使用量最大的型号，采用适宜浸提溶液，37℃，适宜的最低、最高两个流量下（如300 mL/min、800 mL/min），循环5.5小时，或其他适用的方法，检测溶出总量。提供人体血液接触上述物质的毒性分析、安全限值和来源文件，并对不同体重适用人群分别进行安全性评价。

4.3生物学风险评定

建议参考YY/T 1272《透析液过滤器》、GB/T16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》标准要求，对包含全部原材料的典型性型号开展生物学风险评定。评价终点常见细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性。生物学风险评定资料还应当包括：生物学风险评定的策略、依据和方法，以及完成生物学风险评定所需的其他数据。

4.4 生物源材料的安全性研究

如过滤器含有动物源性材料或生物活性物质等成分，建议参考《动物源性医疗器械注册技术指导原则（2017年修订版）》等文件要求，提供相关材料的生物安全性研究资料。

4.5灭菌研究（如适用）

明确过滤器所用灭菌方法的选择理由，描述灭菌工艺和无菌保证水平，并提供灭菌确认报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认：产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期验证资料、毒性物质残留量研究资料（如适用）。采用射线灭菌的，应注明其具体方式。

4.6原材料控制

过滤器组件的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，常规使用过程中不得对人体产生有害影响。

原材料（含外购组件以及包装材料）应具有稳定的供货渠道，以及符合的相应标准。提交过滤器所有组件使用的全部组成材料的化学名称、符合的标准等基本信息。一般包括：每个材料的通用名称和/或准确的化学名称、选用材料（包括添加剂等）商品名或牌号。有机高分子材料还应列出其结构式，膜材料还应包括溶剂、致孔剂等信息。建议提供与透析液接触的各组件或原材料安全性评价资料。提交生产企业原材料验收标准和报告。

4.8证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

5.稳定性和包装研究

应当提供货架有效期和包装研究资料，证明在货架有效期内，在规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求，包括完成临床模拟最大使用次数和消毒清洗后的使用寿命验证。

有效期验证项目通常包括技术要求中与有效期密切相关条款，以及包装完整性。可采用加速老化和/或实时老化的研究。加速老化研究的具体要求可参考《YY/T 0681.1无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》等标准。运输稳定性应证明在生产企业规定的运输条件下，运输过程中的环境条件不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。

提交包装验证报告，常见项目如：包装材料的物理化学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和细菌屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性。

（四）临床评价资料

常规的过滤器属于《免于临床评价医疗器械目录》收录产品，应按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》等文件规定格式和内容，提供相应评价资料。若无法证明申报产品与《免于临床评价医疗器械目录》所述的产品具有基本等同性，则应开展临床评价。

（五）产品说明书和标签样稿

过滤器产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY/T 1272《透析液过滤器》等适用文件的要求。说明书注明适用范围，说明书中信息应包含适用范围、最高使用压力、禁忌证（如适用）、使用方法、注意事项、灭菌方式（如适用）、性能参数、有效期等。尤其应注明过滤器推荐的最大使用次数或时间、消毒清洗方式（如热消毒、化学消毒、化学热消毒等）。适用范围与临床评价结论和国家出台的规范性文件一致。建议注明“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医务人员使用”、“使用单个过滤器制备的超纯透析液细菌总数不大于0.1CFU/mL，不符合注射液的无菌要求，不宜作为置换液使用”。

所有信息应与临床评价文件结论、国家出台的规范性文件一致。

（六）质量管理体系文件

提供过滤器工作原理和总体生产工艺的简要说明，应包含产品生产工艺过程资料。可采用流程图的形式概述生产过程。

三、参考文献

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